برای عبور مونوساکاریدها از غشاء دو مکانیسم وجود دارد.
الف- هم انتقالی همسو گلوکز با سدیم(SGLT)
این ناقل در سطح مجرایی سلولهای اپی تلیال روده قرار دارد.
مکانیسم آن انتقال فعال ثانویه در جهت خلاف شیب غلظت
تأمین انرژی مورد نیاز بطور غیر مستقیم توسط پمپ Na+/K+ ATPase
گالاکتوز غذائی هم مانند مکانیسم بالا منتقل می شود.
ب-انتقال تسهیل شده توسط انتقال دهنده های گلوکز (GLUT)
در جهت شیب غلظت عمل می کنند.
GLUT1 و GLUT3مسئول برداشت گلوکز در تمامی سلولها
GLUT3 اولین بار در سطح سلولهای عصبی یافت شد و به آن GLUT نرونی می گویند اگر چه این انتقال دهنده در سایر بافتها نیز وجود دارد.
GLUT2 مسئول انتقال گلوکز گالاکتوز و فروکتوز از سلولهای اپی تلیال به گردش خون
در سلولهای کبد، کلیه، روده، بتا پانکراس
GLUT4 در سلولهای چربی و عضلات مخطط وجود دارد و تحت تاثیر انسولین قرار می گیرد.
GLUT5 در سطح مجرایی سلولهای اپی تلیال روده و همچنین در اسپرماتوزوئید قرار دارد و در انتقال فروکتوز شرکت می کند.
GLUT7 مسئول انتقال گلوکز 6 –فسفات به داخل شبکه آندو پلاسمی صاف (برای تولید گلوکز = گلوئوژنز) می باشد.
GLUT1 و GLUT3بیشترین تمایل برای گلوکز را دارند هدف تأمین گلوکز سلولKm) حدود mM1)
GLUT2 کمترین تمایل به گلوکز را داردKm) حدود mM15 تا 20 )
GLUT4 تمایل به گلوکز نسبتاٌ بالا استKm) حدود mM5(
در اسیدوز که بدن با حجم بالایی از یون های پروتون مواجه است سعی می کند یون های پروتون موجود در پلاسما را به هر طریق ممکن کاهش دهد؛ بافری کردن در پلاسما نخستین سد مقابله است، دفع کلیوی و . . اگر پروتون ها زیاد باشند، بدن یون های پروتون را به داخل سلول ها می فرستند تا توسط بافرهای موجود در داخل سلول ها که بافر فسفات و پروتئین هستند بافری شوند، اما ورود +H به داخل سلول پتانسیل بار الکتریکی غشاء را به هم میزند؛ برای جبران این به هم ریختگی یون مثبت از درون سلول خارج می شود که این یون همان پتاسیم است؛ به این ترتیب میزان پتاسیم در پلاسما افزایش می یابد که موجب هایپرکالمی می شود. برعکس این قضیه برای آلکالوز صادق است که موجب هیپوکالمی می شود.
نکته کنکوری و مهم: تغییرات پتاسیم و کلسیم با هم هم جهت است، یعنی اگر اسید باعث افزایش پتاسیم پلاسما می شود؛ میزان کلسیم یونیزه پلاسما نیز زیاد می شود و برعکس.
در نتیجه: اسیدوز موجب هایپر کلسمی (↑Ca2+) و هایپرکالمی(K+↑) می شود در آلکالوز برعکس است.
ذخیره قلیایی خون =[HCO3-]
ذخیره قلیایی تام[H2CO3] + [HCO3-] =
در اسیدوز متابولیک تجزیه Gln در کلیه ها افزایش می یابد(منبع اصلی آمونیاک در کلیه ها) و در آلکالوز تجزیه ی اسید آمینه در کبد افزایش می یابد(بدلیل اینکه اوره سازی به بی کربنات احتیاج دارد).
کاربرد در تشخیص افتراقی اسیدوز متابولیک.
همواره آنیون ها و کاتیون های موجود در مایعات بدن با یکدیگر برابرند.
از بین کاتیون های موجود در بدن اغلب سدیم و پتاسیم اندازه گرفته می شود.
از بین آنیون های موجود در بدن اغلب کلر و بیکربنات اندازه گرفته میشود.
اختلاف بین کاتیون ها و آنیون ها رو شکاف آنیونی گویند.
فرمول محاسبه آنیون گپ]-[Cl- + HCO3-] AG = [Na+ + K+
در اسیدوز متابولیک چون پتاسیم زیاد میشود پس شکاف آنیونی مثبت داریم.
نکته : در مورد اسیدوز متابولیک دو حالت داریم :
1-با شکاف آنیونی طبیعی: ناشی از دفع بیکربنات – جایگزینی با کلر (هایپر کلرمیک)
2-با شکاف آنیونی افزایش یافته : ناشی از تولید اسید در بدن –جایگزینی آنیون دیگر (نرموکلرومیک)
در الکالوز متابولیک چون پتاسیم کم میشود پس شکاف آنیونی منفی داریم.
نتیجه: شکاف انیونی در تشخیص اختلالات اسیدوز و الکالوز مفید است.
تنظیم PHتوسط ریه ها:.
هرگاه در مورد ریه صحبت می کنیم باید به دی اکسید کربن و معادل آن که همان اسید کربنیک است فکر کنیم،
اگر نفس حبس شود یا کاهش فعالیت ریه ها داشته باشیم (افزایشPCO2) کهHypoventilation نامیده میشود، میزان اسید در بدن بالا می رود (اسیدوز)،
افزایش فعالیت ریه ها،باعث دفع بیشترCO2 شده پس PCO2 کم میشه که این حالت Hyperventilation نامیده میشود(آلکالوز).
تنظیمPHتوسط کلیه ها:
کلیه ها با دفع یون+H و تولید بیکربنات و باز جذب بیکربنات،pHخون را تنظیم میکنند.
PH طبیعی خون شریانی بین 7/45-7/35 قرار دارد.
حالت اسیدوز که اشاره بر اضافه شدن اسید به بدن و یا از دست دادن باز از بدن است PH کمتر از 7/35 و
حالت آلکالوز که اشاره بر اضافه شدن باز به بدن و یا از دست رفتن اسید از بدن است PH بیشتر از 7/45 می باشد.
انواع اختلالات اسید و باز
اختلالات اسید و باز به 4دسته ی مهم تقسیم میشوند:
1-اسیدوز متابولیک 2-اسیدوز تنفسی 3-آلکالوز متابولیک4-آلکالوز تنفسی
اگر اختلال در جزء دی اکسید کربن سیستم بافری بی کربنات (بعنوان بافر اصلی مایعات بدن) باشد نوع اختلال "تنفسی" است و اگر در جزء بی کربنات باشد نوع اختلال "متابولیک" است.
در اسیدوز متابولیک کاهش بیکربنات (24 HCO3-<) و در آلکالوز متابولیک افزایش بی کربنات (24> HCO3-) خون دیده میشود.
در اسیدوز تنفسی افزایش فشار دی اکسید کربن یا تغییر غلظت اسید کربنیک (PCO2 <40) و در آلکالوز تنفسی کاهش این فشار (40 < PCO2) رخ میدهد.
اگر بعد از یک اختلال اسید و باز بدن بتواند مجدداًpH را به حد نرمال برگرداند به آن اختلال جبران شده می گویند. در این حالتpH طبیعی است.
نوع اختلال هرچه که باشد، آن جبران می شود برعکس نوع اختلال. مثلاً اگر اختلال اسیدوز تنفسی باشد، جبران آن می شود آلکالوز متابولیک!
عکس اسیدوز ← آلکالوز
عکس تنفسی ←متابولیک
برای اینکه تغییری در سیستم بافری بی کربنات- دی اکسید کربن جبران شود، تغییر در جزء دیگر سیستم بصورت هم جهت با اختلال است.
مثلاً اگر میزان CO2 در بدن بالا رفته باشد (اسیدوز تنفسی)، برای جبران میزان بی کربنات هم در بدن باید "بالا" برود تا با ایجاد آلکالوز متابولیک اختلال جبران شود (تغییر هم جهت).
پس بنار این تغییرات در اجزاء تشکیل دهنده سیستم بافری بی کربنات جهت اصلاح اختلال اسید و باز بصورت هم جهت است یعنی اگر PCO2در بدن افزایش یافته (اسیدوز تنفسی) کلیه ها غلظت بیکربنات را در بدن افزایش می دهند
اسیدوز باعث افزاش پتاسیم و کلسیم پلاسما می شود(خروج آنها از سلول) و آلکالوز سبب کاهش کلسیم و پتاسیم پلاسما (ورود آنها به سلول) می شود.
بطور خلاصه مهمترین بافرهای بدن
مهترین بافر خون : بیکربنات
مهمترین بافر درون سلولها: فسفات
مهمترین بافر غیر بیکربناتی خون : پروتئین آلبومین
مهمترین بافر غیر بیکربنات درون RBC :هموگلوبین
مقادیر نرمال پارمترهای مربوط به اسید و باز در بدن
PCO2=40 mmHg [HCO3-]=24mmol/L PH=7.35-7.45 [HCO3-]/H2CO3]=20
[HCO3-] برابر 24 میلی اکی والان در لیتر یا میلی مول در لیتر
فشار دی اکسید کربن (PCO2) 40 میلی متر جیوه
با توجه به فرمول بالا مقدار H2CO3 1/2 میلی اکی والان در لیتر یا میلی مول در لیتر
نسبت [H2CO3] / [HCO3-] برابر 20
PH فیزیولژیک خون شریانی بین 7.45-7.35
محاسبه غلظت اسید کربنیک از فشار گاز دی اکسید کربن:
H2CO3=PCO2 × 0/03
پروتئین ها به دلیل داشتن گروه های کربوکسیل(CooH) و آمین(NH3) میتوانند به عنوان دهنده و گیرنده پروتون عمل کنند.
پروتئین ها به علت غلظت خیلی زیاد در داخل سلول ها، فراوانترین بافرهای بدن هستند
عامل کربوکسیل پروتئین،یک پروتون (یون مثبت هیدروژن) از دست داده پس نقش اسیدی دارد
عامل آمین پروتئین یک پروتون گرفته پس نقش بازی دارد.
Protein-COOH↔protein-COO- + H+
Protein-NH2+ H+↔protein-NH3+
پروتئین ها بخاطر حضور اسیدآمینه هیستیدین دارای ماهیت بافری هستند.
تنها اسید آمینه ای که در pH فیزیولوژیک خاصیت بافری دارد هیستیدین است که توسط گروه ایمیدازول خود این نقش را ایفا می کند
میزانpK زنجیر جانبی هیستیدین 6 است. زنجیر جانبی این اسید آمینه در pH کمتر از 6 بار مثبت به خود می گیرد.
سوال:
به کدام اسید آمینه زیر عمل بافری هموگلوبین نسبت داده میشود؟
1) Cys 4) Lys 3) His 2) Gln
تنظیم گلوئوژنز همزمان با گلیکولیز و در جهت عکس می باشد(یکی گلوکز را تولید و دیگری گلوکز را مصرف می کند).
تنظیم این مسیر از طریق چهار واکنش یک طرفه که در مسیر گلوئوژنز قبلاً به آن اشاره شد صورت می گیرد.
تنظیم به دو صورت است.
الف- تنظیم کوتاه مدت از طریق آلوستریک و فسفریلاسیون و دفسفریلاسیون
ب- تنظیم بلند مدت از طریق تغییر بیان ژن
الف- تنظیم کوتاه مدت از طریق آلوستریک و فسفریلاسیون و دفسفریلاسیون
1-آنزیم پیروات کیناز توسطADP مهار و بوسیله استیل کوا فعال می شود.
2-آنزیم فروکتوز 1و6 بیس فسفاتاز توسط AMP و فروکتوز 2و6 بیس فسفات مهار و بوسیله سیترات فعال میشود.
3-گلوکاگون از طرق مختلفی مسیر گلوگونئوژنز را فعال می کند (بطور کلی گلوکاگون همراه با فسفریلاسیون است).
الف- از طریق فعال ساری پروتئین کیناز A (PKA که وابسته به cAMP) سبب فعال سازی فروکتوز 1و6 بیس فسفاتاز و مهار فسفوفروکتوکیناز 2 که فروکتوز 2و 6 بیس فسفات را کاهش می دهد.
ب- از طریق افزایش لیپولیز و اکسیداسیون اسیدهای چرب سبب افزایش استیل کوا و سیترات می شوند.
4-انسولین با فعال سازی cAMP فسفو دی استراز سبب مهار PKA میزان فروکتوز 2و6 بیس فسفات را افزایش می دهد و گلوئوژنز را مهار می نماید.
ب-تنظیم بلند مدت از طریق القاء بیان ژن
1-گلوکاگون از طریق PKA و فسفریلاسیون پروتئین اتصالی به عنصر پاسخ به cAMP (CREB) که به عنصر پاسخ به cAMP (CRE) توالی تنظیم ژنی اتصال می یابد و بیان ژنهای پیروات کربوکسیلاز، فسفو انول پیروات کربوکسی کیناز، فروکتوز 1و6 بیس فسفاتاز و گلوکز 6فسفاتاز را افزایش و بیان ژنهای گلوکوکیناز و فسفوفروکتوکیناز را مهار می نماید. در مورد اپی نفرین و گلوکوکورتیکوئیدها اثر مشابهی مانند گلوکاگون دارند ولی بروی دسته اول که در بالا به آنها اشاره شد تأثیر می گذارند.
2- انسولین با فعال سازی پروتئین اتصالی عنصر پاسخ به انسولین(IREB) و اتصال آن به عنصر پاسخ به انسولین (IRE) توالی تنظیمی ژنها ، برخلاف گلوکاگون بیان ژنهای مربوط به آنزیمهای کلیدی مسیر گلوئوژنز را مهار می نمایند.
متابولیتهای مسیر گلیکولیز که با سایر مسیرها مرتبط هستند.
1-گلیسر آلدئید 3-فسفات و دی هیدروکسی استن فسفات در سنتز گلیسرولیپیدها
1-2و3 بیس فسفو گلیسرات در تولید 2و3 بیس فسفو گلیسرات در گلبول قرمز (شنت راپاپورت) جهت کاهش تمایل هموگلوبین به اکسیژن، تولید شده در ارتفاعات بالا
3-3-فسفو گلیسرات برای سنتز سرین
سموم موثر بر آنزیم های مسیر گلیکولیز
2-1-داکسی گلوکز بر روی آنزیم هگزوکیناز
2-معرف های سولفیدریل مانند ترکیبات جیوه یا ترکیبات آلکیله کننده مانند یدو استات بر روی آنزیم گلیسرآلدئید 3فسفات دهیدروژناز
3-فلوراید روی آنزیم انولاز
4-آرسنات که آنالوگ فسفات است مسیر را متوقف نمی کند بلکه بجای فسفات در واکنش گلیسر آلدئید3- فسفات دهیدروژناز مصرف شده و مانع تولید ATP در واکنش فسفو گلیسرات کیناز می شود.
تنظیم مسیر گلیکولیز
3 واکنش یک طرفه گلیکولیز شامل هگزوکیناز(گلوکوکیناز)، فسفوفروکتوکیناز (از همه مهمتر) و پیروات کیناز محل تنظیم فعالیت این مسیر بوده منتهی فعالیت این مسیر به انتقال گلوکز به داخل سلول هم بسنگی دارد.
تنظیم برداشت گلوکز توسط سلول
انسولین تنها از طریق افزایش GLUT4 در بافت چربی و عضلانی بطور مستقیم برداشت گلوکز توسط این سلولها تحریک می کند. این هورمون در کبد با فعال سازی گلوکوکیناز بصورت غیر مستیقم به برداشت کبدی کمک میکند.
تنظیم آلوستریک هگز وکیناز و گلوگوکیناز
1-در بافت غیر کبدی هگزوکیناز توسط گلوکز6-فسفات بصورت پس نورد مهار می شود.
2-گلوکوکیناز کبدی توسط فروکتوز6-فسفات از طریق پروتئین تنظیمی گلوکوکیناز، مهار می شود.
تنظیم آلوستریک فسفوفروکتوکیناز
عوامل محرک این آنزیم فروکتوز 2و6 بیس فسفات (قوی ترین عامل در کبد) و AMP هستند.
میزان فروکتوز 2و6 بیس فسفات از طریق یک آنزیم دوکاره فسفوفرروکتوکیناز 2 که آنرا سنتز می کند و تخریب آن توسط فروکتو6،2 بیس فسفاتاز، کنترل شده که هر دو تحت تنظیم هستند.
عوامل مهار: ATP، H+ و سیترات مهار کننده هر دو آنزیم فسفوفروکتوکیناز 1و 2 هستند.
تنظیم آلوستریک پیروات کیناز
1-تحریک توسط فروکتوز 1و 6 بیس فسفات (فعال سازی جلونوردی)
2-مهار توسط ATP، آلانین، استیل کوا و اسیدهای چرب
تنظیم هورمونی
1-اثر مهاری گلوکاگون و اپی نفرین با مکانیسم فسفریلاسیون روی فعالیت فسفوفروکتوکیناز و پیروات کیناز و اثر تحریکی انسولین بر این آنزیم ها با مکانیسم دفسفریلاسیون
2-القاء بیان ژن آنزیم های گلوکوکیناز، فسفوفروکتوکیناز و پیروات کیناز توسط انسولین و سرکوب بیان ژن آنها از طریق گلوکاگون
در گلیکولیز میزان تولید انرژی بستگی به انجام شدن فسفریلاسیون اکسیداتیو دارد.
در شرایط بی هوازی در گلبول قرمز و سلولهایی که فاقد میتوکندری هستند(مانند قرینه و) امکان اکسیداسیون NADH وجود ندارد در نتیجه NADH صرف احیاء پیروات و تبدیل آن به لاکتات می شود.
نهایتاً در گلبول قرمز از تجزیه یک مولکول گلوکز 2 مولکول ATP تولید می شود.
نکته: در گلبول قرمز چون میتوکندری ندارد و ذخایر NAD+ هم به حد کافی موجود نیست پس آنزیم لاکتات دهیدروژناز پیروات را به لاکتات تبدیل می کند تا این نیاز تأمین شده و برای واکنش ⑥ گلیکولیز مصرف شود.
در شرایط هوازی در سلول میتوکندری دار اکی والانهای احیاء NADH به 2 طریق وارد میتوکندری می شوند.
1-شاتل مالات-آسپارتات
2-شاتل گلیسرول 3 فسفات
شاتل مالات -آسپارتات
این شاتل که در کبد کلیه و قلب وجود دارد به ازاء هر مولکول NADH که از طریق این شاتل وارد میتوکندری می شود 2/5 مولکول ATP تولید می شود پس به ازای هر مولکول گلوکز که تولید 2 مولکول NADH می کند 5 مولکول ATP تولید می شود .
آنزیم های این شاتل: مالات دهیدرژناز سیتوزولی و میتوکندری، آسپارتات ترانس آمیناز میتوکندری و سیتوزولی
سوبسترای اولیه برای این شاتل اگزالو استات است.
ناقل ها: انتقال دهنده ناهمسوی مالات/α-کتوگلوتارات و انتقال دهنده ناهمسوی گلوتامات/آسپارتات
شاتل گلیسرول 3فسفات
در عضله اسکلتی و مغز وجود دارد.
سوبسترای اولیه این شاتل دی هیدروکسی استن فسفات است.
به ازای هر مولکول NADH که وارد می شود 1 مولکول FADH2 حاصل شده که معادل 1/5 مولکول ATP است. پس بطور کلی به ازای هر مولکول گلوکز که تولید 2 مولکول NADH می کند، 3 مولکول ATP تولید می شود.
پس نهایتاً در مسیر گلیکولیز در شرایط هوازی کل میزان ATP اگر در مسیر شاتل مالات-آسپارتات 7 مولکول ATP است و اگر مسیر از شاتل گلیسرول 3 فسفات باشد 5 مولکول ATP تولید می شود.
این چرخه مسیری برای تبدیل استیل کوا مشتق شده از استات، اسید چرب است که به گلوکز تبدیل می شود یا تبدیل استات ، اسیدهای چرب به گلوکز.
در گیاهان، برخی بی مهرگان و برخی میکروارگانسیم ها وجود دارد منتهی در مهره داران یافت نمی شود.
محل انجام واکنش: در داخل گلی اکسی زوم سلولهای گیاهی
واکنشهای این چرخه تاحدی مشابه واکنشهای چرخه کربس است.
در دو واکنش اول ابتدا استیل کوا و اگزالواستات توسط سیترات سنتاز به سیترات تبدیل می شود و سپس توسط ایتاز سیترات به ایزوسیترات تبدیل می شود.
در واکنش بعدی به جای دکربوکسیلاسیون چرخه کربس ایزوسیترات توسط ایزوسیترات لیاز به سوکسینات و گلی اکسیلات تبدیل می گردد.
گلی اکسیلات با یک مولکول دیگر استیل کوا توسط آنزیم مالات سنتاز ترکیب شده و تشکیل مالات را میدهد.
سوکسینات و مالات در ادامه واکنش همانند واکنشهای چرخه کربس تولید دو مولکول اگزالو استات را میدهند.
آنزیم های اختصاصی این چرخه: ایزوسیترات لیاز و مالات سنتاز می باشد.
در نتیجه این واکنش از دو مولکول استیل کوا یک مولکول اگزالو استات ساخته می شود.
به واکنشهایی غیر از چرخه کربس می گویند که مواد حد واسط چرخه کربس را تولید می کنند.
از واکنشهای آناپلروتیک مهم میتوان به:
1-پیروات کربوکسیلاز که در حضور بیوتین و ATP پیروات را به اگزالواستات تبدیل می کند.
2-گلوتامات دهیدروژناز که در حضور NAD(P+) گلوتامات را به α-کتوگلوتارات تبدیل می کند.
3-متیل مالونیل کوا موتاز که L-متیل مالونیل کوا را به سوکسینیل کوا تبدیل می کند.
4- پرپیونیل کوا کربوکسیلاز که D-متیل مالونیل کوا تولید کرده که در ادامه به سوکسینیل کوا تبدیل می شود.
نکته: در مورد آسپارتات ترانس آمیناز که آسپارتات را به اگزالواستات تبدیل می کند میتوان گفت که این واکنش همراه است به تبدیل α-کتوگلوتارات به گلوتامات بعبارت دیگر با تولید یک ترکیب واسط چرخه کربس، یک ترکیب واسط دیگر مصرف می شود در نتیجه خالص آن صفر است .
در سیتوزول انجام می شود.
در این مسیر اکسیداسیون عامل الکلی نوع اول گلوکز توسط دهیدروژناز مربوطه و NAD+ صورت میگیرد.
مانند گلیکوژنز به UDP-Glc نیاز دارد.
هدف اصلی این مسیر تولید UDP-گلوکورونات است که از آن در سنتز گلیکوز آمینوگلیکان و سم زدائی استفاده می شود.
در برخی از موجودات ادامه این مسیر تولید ویتامین Cمی نماید که در انسان بدلیل نبود آنزیم گولوولاکتون اکسیداز این سنتز صورت نمی گیرد.
در انسان مسیر اورونیک از طریق تولید پنتوزها به مسیر پنتوز فسفات متصل می گردد.
در این مسیر کمبود آنزیم گزیلیتول دهیدروژناز که L-گزیلولوز را به D-گزیلولوز تبدیل می کند سبب تجمع و دفع ادرای L-گزیلولوز شده که به آن پنتوزوری اصلی می گویند.
منبع اصلی گالاکتوز لاکتوز است و توسط لاکتاز روده به گالاکتوز و گلوکز تبدیل می شود.
تبدیل گالاکتوز به گالاکتوز 1 فسفات توسط گالاکتوزکیناز در کبد
تولید UDP-گالاکتوز و گلوکز 1 فسفات، با جابه جایی گالاکتوز 1فسفات با UDP-گلوکز بوسیله آنزیم گالاکتوز 1 فسفات یوریدیل ترانسفراز (GALT)(آنزیم محدودکننده سرعت)
UDP-گالاکتوز توسط آنزیم یوریدیل دی فسفو گالاکتوز 4-اپی مراز به UDP-گلوکز مجدداً تبدیل می شود.
UDP-گالاکتوز واحدهای گالاکتوز را برای سنتز گلیکوپروتئینها، گلیکولیپیدها، پروتئوگلیکانها و همچنین سنتز لاکتوز در بافت ی فراهم می کند.
تولید شیر در غدد شیر ساز توسط لاکتوز سنتاز که خود از دو پروتئین گالاکتوزیل ترانسفراز (در اغلب سلولها وجود دارد) و α-لاکتالبومین(در غدد شیر ساز وجود دارد) تشکیل شده کاتالیز می گردد. در این واکنش UDP-گالاکتوز با گلوکز ترکیب شده و لاکتوز و UDP را تولید می کند. پرولاکتین تولید گالاکتوزیل ترانسفراز و α-لاکتالبومین را بالا می برد.
گلوکز 1 فسفات توسط فسفو گلوکو موتاز به گلوکز 6 فسفات تبدیل می شود.
نقص در سه واکنش آنزیمی
1-گالاکتوکیناز
2-گالاکتوز 1 فسفات یوریدیل ترانسفراز (GALT)
3-اپی مراز
منجر به گالاکتوزمی و گالاکتوزوری می شود که معمول ترین آنها کمبود GALT می باشد.
علت آب مروارید یا کاتاراکت زودرس در نوزادان مبتلا به گالاکتوزمی:
آنزیم آلدوز ردوکتاز مازاد گالاکتوز را احیاء کرده و به گالاکتیتول یا دولسیتول که از نظر اسمزی فعال است تبدیل می کند.
تری گلیسریدها بطور مولکول کامل جذب نمی شوند. چربهای مواد غذائی ابتدا در روده به کمک املاح صفراوی و آنزیم های لیپاز لوزالمعده هیدرولیز شده برخی از اسیدهای چرب آنها آزاد می شوند و به شکل منو و دی اسیل گلیسرول و اسید چرب، از غشاء روده عبور کرده و وارد سلول روده شده و در سلول دوباره به تری گلیسرید تبدیل می شوند و از طریق مسیر لنفاوی وارد کبد و سپس وارد گردش خون می شوند.
چربهای گوارشی در جریان خون بصورت لیپوپروتئین شیلومیکرون که حاوی مقادیر زیاد تری گلیسرید است منتقل می شوند.
اسیدهای چرب آزاد کمتر از 12 کربن مستقیماً از طریق ورید باب با اتصال به آلبومین وارد کبد شده اما سایر اسیدهای چرب از طریق مسیر لنفاوی وارد جریان خون می شوند.
در نتیجه اگر اختلال در مسیر لنفاوی بوجود آید جذب چربی و جذب ویتامینهای محلول در چربی دچار اختلال می شود.
آنزیم اصلی در جذب و هضم تری گلیسریدها لیپاز است که دو نوع لیپاز وجود دارد.
1-لیپاز معدی-زبانی
2-لیپاز پانکراسی
1-لیپازمعدی-زبانی
این لیپاز در PH 4 تا 5 فعالیت می کند.
باعث جدا شدن اسیدهای چرب کوتاه و متوسط از تری گلیسریدها می شود.
این نوع اسیدهای چرب در چربی شیر به مقدار زیادی وجود دارد.
در نتیجه این لیپاز در دوران کودکی اهمیت دارد.
محصول اثر لیپاز معدی-زبانی دی اسیل گلیسرول(DAG) است.
2-لیپاز پانکراسی
این لیپاز در PH 7 تا 8 فعالیت دارد.
لیپاز پانکراسی دو اسیدهای چرب با زنجیره بلند را در موقعیت 1و3 تری گلیسریدها جدا می کند.
محصول اثر لیپاز پانکراسی 2-منواسیل گلیسرول است.
لیپاز پانکراسی برای عملکرد نیاز به کوفاکتوری بنام کولیپاز دارد که توسط پانکراس تولید می شود.
کولیپاز مانع مهار شدن لیپاز پانکراسی توسط نمکها و اسیدهای صفراوی می شود.
اگر تولید نمکهای صفراوی یا ترشح آنها دچار اختلال شوند هضم و جذب چربیها و ویتامینهای محلول در چربی دچار اختلال می شود نهایت چربی در مدفوع دفع شده که به آن استئاتوره می گویند.
اکسیداسیون اسیدهای چرب دارای پیوند دو گانه تا رسیدن به پیوند دوگانه از نوع سیس در موقعیت 3 Δ و 4Δ همانند اسیدهای چرب اشباع در مسیر β اکسیداسیون انجام می شود.
اگر اسید چرب دارای یک پیوند دوگانه باشد علاوه بر چهار آنزیم یک آنزیم دیگر به نام انویل کوا ایزومراز نیاز است ولی اگر بیش از یک باند دوگانه داشته باشد به دو آنزیم نیاز است:
1-انویل کوا ایزومراز
2-2، 4 دی انویل کوا ردوکتاز (مصرف کننده NADPH است).
NADPH لازم برای آنزیم 2 ، 4 دی انویل کوا ردوکتاز از منابع داخل میتوکندریایی مانند گلوتامات دهیدروژناز، ایزوسیترات دهیدروژناز و NAD(P)H ترانس هیدروژناز فراهم می آید.
انرژی نهفته در اسیدهای چرب غیر اشباع نسبت به اسیدهای چرب اشباع با تعداد کربن برابر، کمتر است.
بیلان انرژی اسیدهای چرب غیراشباع
در مورد اسیدهای چرب غیر اشباع که یک باند دوگانه دارند ابتدا انرژی اسید چرب را مانند اسید چرب اشباع محاسبه کرده(14n-6) و معادل 1.5 مولکول ATP از انرژی محاسبه شده کم می کنیم این به این دلیل است که در مسیر اکسیداسیون وقتی به باند دوگانه می رسیم FADH تولید نمی شود پس معادل 1.5 مولکول ATP کسر می نمایم.
اگر اسید چرب دو باند دوگانه داشته باشد ابتدا باید انرژی را مانند یک اسید چرب اشباع محاسبه نماییم و بعد معادل 4مولکول ATP از آن کم نماییم این به این دلیل است که 2.5 مولکول ATP برای مصرف شدن NADPH و 1.5 مولکول ATP برای تولید نشدن FADH کسر می نماییم.
محل واکنشها در شبکه آندوپلاسمی
اکسیداسیون متیل انتهایی توسط سیستم اکسیداز با عمل مرکب انجام شده و محصول واکنش اسیدهای دی کربوکسیلیک مانند آدیپات و سوکسینات است.
در حالت معمول این مسیر اکسیداسیون اهمیتی ندارد ولی در هنگام نقص β اکسیداسیون اهمیت پیدا می کند.
محل انجام پروکسی زوم ها است.
هدف از این مسیر اکسیداسیون اسیدهای چرب شاخه دار می باشد. چون شاخه روی کربن β است اسید چرب وارد مسیر β اکسیداسیون نمی شود. این اکسیداسیون توسط سیستم اکسیداز با عمل مرکب انجام می گیرد. در اثر این مسیر گروه کربوکسیل بصورت CO2 خارج می شود.
اسید چرب فیتانیک اسید یکی از اسیدهای چرب شاخه دار می باشد. این اسید چرب بدلیل داشتن گروه متیل روی کربن β نمی تواند در مسیر بتا اکسیداسیون اکسید شود. محصول α اکسیداسیون اسید فیتانیک 1 مولکول CO2 ،3 مولکول استیل کوا ، 3 مولکول پرپیونیل کوا و 1 مولکول ایزوبوتیریل کوا تولید می شود.
معرفترین آنزیم در مسیر α اکسیداسیون اسید فیتانیک، فیتانویل کوا هیدروکسیلاز است که در بیماری رفسام نقص در این آنزیم منجر به تجمع اسید چرب فیتانیک می گردد.
مسیر α اکسیداسیون موجب تولید اسیدهای چرب الکل دار مانند اسیدسربرونیک برای سیستم عصبی می شود.
در پروکسی زوم انجام می گیرد.
در اولین مرحله وقتی که اسید چرب اکسید می شود الکترونها را به FADمی دهد تا که FADH2 تولید شود چون محل واکنش در پروکسی زوم است در آنجا ناقل برای انتقال آن به میتوکندری وجود ندارد پس FADH2 الکترونها را به اکسیژن داده وتولید آب اکسیژنه می نماید. پراکسید هیدروژن توسط کاتالاز و پراکسیداز خنثی می گردد.
در این مسیر اکسیداسیون تا مرحله اکتانوئیل کوا ادامه یافته و سپس این آسیل کوا 8 کربنه برای تکمیل اکسیداسیون به داخل میتوکندری انتقال می یابد.
در مرحله اول انرژی بصورت ATP ذخیره نمی شود و به شکل گرما هدر می رود. مولکولهای استیل کوا و NADHجهت سنتز ATP وارد میتوکندری می شود.
ناقل اسید چرب اشباع با زنجیره طولانی به پروکسی زوم ABCD1 بوده و بیماری به نام آدرنولکودیسترفی وابسته به X (XALD) در اثر کمبود این ناقل بوجود می آید و اکسیداسیون این نوع اسید چرب مختل می شود.
در سندروم زل وگر به خاطر کمبود پروکسی زوم های فعال مکانسیم های وابسته به پروکسی زوم مختل می شود در نتیجه در افراد مبتلا، اسیدهای چرب با زنجیره بلند در مغز تجمع یافته، میزان پلاسمالوژن کاهش می یابد و میزان اسید کلستانوئیک(ترکیب حد واسط سنتز اسیدهای صفراوی از کلسترول) افزایش می یابد.
بطورکلی واکنشهایی که در پروکسی زوم انجام می شود.
1-β اکسیداسیون اسیدهای چرب با زنجیره بلند
2-بیوسنتز اترلیپیدها (پلاسمالوژن و فاکتور تجمع پلاکتی یا PAF)
3-بخشی از بیوسنتز املاح صفراوی
4-α اکسیداسیون اسیدهای چرب شاخه دار مانند اسیدفیتانیک
5-متابولیسم پراکسیدها مانند پراکسید هیدروژن توسط کاتالاز و پراکسیداز
پرپیونیل کوا در سه مرحله به سوکسینیل کوا تبدیل می شود.
1-توسط آنزیم پرپیونیل کوا کربوکسیلاز با وابسته بیوتین با مصرف ATP به D-متیل مانولیل کوا تبدیل می شود.
2-توسط آنزیم راسماز، D-متیل مانولیل کوا به L-متیل مانولیل کوا تبدیل می شود.
3-آنزیم متیل مانولیل کوا موتاز در حضور ویتامین B12 متیل مانولیل کوا را به سوکسینیل کوا تبدیل می نماید.
پس برای سنتز سوکسینیل کوا از پرپیونیل کوا نیاز به دو ویتامین است:
1-ویتامین بیوتین
2-ویتامین B12 یا5 داکسی آدنوزیل کوبالامین
کمبود ویتامین B12 سبب تجمع متیل مالونیل کوا در نتیجه منجر به متیل مانولیک اسیدمیا و متیل مالونیک اسید اوری می شود.
پرپیونیل کوا در واکنشهای زیر تولید می شود.
1-β اکسیداسیون اسیدهای چرب فرد کربنه
2-بیوسنتز املاح صفراوی
3-کاتابولیسم اسیدهای آمین والین ، متیونین و ایزولوسین
4-α اکسیداسیون اسیدهای چرب
یک ترکیب حیاتی است که در آتروژنز، بیماریهای قلبی-عروقی، غشای سلولی، هورمونهای استروئیدی نقش دار . همچنین در سنتز اسیدهای صفراوی و ویتامین Dشرکت می کند.
تمامی سلولهای هسته دار کلسترول را سنتز می کنند اما محل اصلی سنتز آن در کبد بوده و غدد تولید کننده هورمونهای استروئیدی از این نظر اهمیت دارند.
بیشترین ظرفیت سنتز آن در کبد، روده، قسمت قشری غده فوق کلیوی، بیضه ها، تخمدان و جفت است.
سنتز در سیتوزول و شبکه آندوپلاسمی صورت می گیرد.
سنتز به استیل کوآ و NADPH نیاز دارد.
سنتز کلسترول در مسیر سنتز ایزوپرنوئیدها انجام میگیرد.
بیوسنتز کلسترول
بیوسنتز کلسترول طی 5 مرحله انجام می گیرد.
1-تولید موالونات از ترکیب 3 مولکول استیل کوا
2-تشکیل واحدهای ایزوپرنوئیدی پنج کربنه
3- تشکیل اسکوالن خطی
4-حلقوی شدن اسکوالن و تولید لانوسترول
5-تبدیل لانوسترول به کلسترول
ادامه دارد.
اجسام کتونی شامل استواستات، استن و β- هیدروکسی بوتیرات می باشند.
در حالت ناشتا اجسام کتونی در میتوکندری سلولهای کبدی سنتز می شود.
سوبسترا برای سنتز اجسام کتونی استیل کوا است.
برای سنتز ابتدا آنزیم تیولاز دو مولکول استیل کوا را با هم ترکیب کرده و استواستیل کوا را به وجود می آورد.
آنزیم هیدروکسی متیل گلوتاریل کوا سنتاز (HMG-COA سنتاز) با ترکیب یک مولکول دیگر استیل کوا با استواستیل کوا، ترکیب هیدروکسی متیل گلوتاریل کوا را تولید می نماید. تا این مرحله مانند سنتز کلسترول در سیتوزول می باشد.
هیدورکسی متیل گلوتاریل کوا لیاز (HMG-COA لیاز) یک مولکول از استیل کوا را از هیدروکسی متیل گلوتاریل کوا (HMG-COA) برداشته و ترکیب استواستات یا اولین جسم کتونی تولید می شود.
استواستات دو راه دارد یا به طور خود به خود می تواند به استن تبدیل شود و از طریق تنفس دفع گردد و یا بوسیله آنزیم β هیدروکسی بوتیرات دهیدروژناز تبدیل به β هیدروکسی بوتیرات شود.
تولید اجسام کتونی : میزان استن %2 استواستات %20 و β هیدروکسی بوتیرات
%78 می باشد.
همانطور که قبلاً ذکر شد که استن از طریق تنفس دفع می شود اما استواستات و β هیدروکسی بوتیرات برای استفاده از انرژی و سوخت آنها توسط عضلات و مغز برداشت می شود.
اکسیداسیون اجسام کتونی در میتوکندری انجام می گیرد.
برای اکسیداسیون ابتدا β هیدروکسی بوتیرات توسط β هیدروکسی بوتیرات دهیدروژناز (واکنش عکس) به استواستات تبدیل می شود.
استواستات توسط آنزیم استواستات سوکسینیل کوا تراسفراز یا تیوفوراز از سوکسینیل کوا یک مولکول کوا گرفته و به استواسیل کوا(فرم فعال) تبدیل می شود.
آنزیم تیوفوراز در کبد وجود ندارد پس کبد نمی تواند از اجسام کتونی استفاده نماید.
سپس آنزیم تیولاز در حضور کوا سبب تجزیه استواستیل کوا به دو مولکول استیل کوا می شود.
افزایش مقدار اجسام کتونی در خون (کتونمی) و در ادرار( کتونوری) را در دیابت کنترل نشده ، گرسنگی، فعالیت زیاد، تب ، حاملگی و بچه های در حال رشد میتوان دید. کتونمی باعث کاهش PH خون شده که به آن کتو اسیدوز می گویند.
محل اصلی تنظیم سنتز اسیدهای صفراوی آنزیم 7α هیدروکسیلاز می باشد.
سنتز اسیدهای صفراوی توسط کلسترول القاء می شود و توسط اسیدهای صفراوی خصوصاً اسید کنودکسی کولیک مهار می گردد.
گیرنده نمک های صفراوی خصوصاً اسید کنودکسی کولیک، فارنزوئید X (FXR) روی DNA است که سبب سرکوب بیان ژن آنزیم 7α هیدروکسیلاز(CYP7A1) می شود.
ورود غذا به روده← ترشح هورمون کوله سیستوکنین (CCK) از دیواره روده← ترشح صفرا به داخل روده← صفرا کمک می کند به جذب و هضم غذا ← سپس در حدود 95% صفرا جذب شده و مجدداً توسط کبد وارد کیسه صفرا شده و ذخیره می گردد← این چرخه در هر 24 ساعت 4 تا 10 بار تکرار می شود.
محل سنتز اسیدهای صفراوی شبکه آندوپلاسمی صاف و پروکسی زوم است.
بخشی از واکنشهای بیوسنتز واکنش ژوگاسیون می باشد در پروکسی زوم اتفاق می افتد.
آنزیم کلیدی بیوسنتز اسیدهای صفراوی آنزیم 7α-هیدروکسیلاز میکروزمی که یک منواکسیژناز حاوی سیتوکروم p450 است. این آنزیم برای فعالیت نیاز به NADPH، ویتامین C و اکسیژن دارد.
آنزیم توسط اسید کنودکسی کولیک اسید مهار می شود.
در بیوسنتز اسیدهای صفراوی پرپیونیل کوا تولید می شود.
اسیدهای صفراوی اولیه در کبد سنتز می شوند.
محصول واکنش اسید کولیک و اسید کنوداکسی کولیک اسید است.
اگر واکنش 12 هیدروکسیلاسیون انجام نشود محصول واکنش اسید کنوداکسی کولیک اسید است.
اسید کولیک معمولترین اسید صفراوی که در کبد سنتز می شود.
اسیدهای صفراوی اولیه قبل از ترشح به شکل ژوگه شده در می آیند.
عوامل ژوگه کننده اسیدهای آمینه گلیسین و تورین(مشتق اکسیده و دکربوکسیله سیستئین) می باشد.
اسیدهای صفراوی ژوگه شده اسیدهای گلیکوکولیک،توروکولیک، گلیکوکنودکسی کولیک اسید و توروکنودکسی کولیک اسید
ژوگاسیون سبب افزایش حلالیت اسیدهای صفراوی در آب و تسهیل دفع آنها می شود.
اسیدهای صفراوی ژوگه شده بصورت املاح سدیم و پتاسیم (املاح صفراوی) وارد روده می شوند.
اسیدهای صفراوی ثانویه توسط باکتریهای موجود در روده بر اثر دژوگاسیون و برداشت گروه7α هیدروکسیل (دهیدروکسیلاسیون) تولید می شوند.
اسیدهای صفراوی ثانویه به نام اسید داکسی کولیک اسید و لیتو کولیک اسید از اسیدهای صفراوی اولیه تولید می شود.
صفرا مایعی است که از دو جزء آلی(فسفاتیدیل کولین و نمکهای صفراوی) و اجزاء غیر آلی تشکیل شده است. صفرا یا مستقیماً وارد دئودنوم می شود و یا در کیسه صفرا ذخیره می گردد.
مهمترین اسیدهای صفراوی اسید کولیک اسید و کنوداکسی کولیک اسید می باشند که به آنها اسیدای صفراوی اولیه می گویند و در کبد از کلسترول سنتز می شوند. اسید کولیک بیشترین اسید صفراوی را تشکیل میدهد.
اسیدهای صفراوی ثانویه شامل اسید داکسی کولیک اسید و لیتوکولیک اسید هستند که از اسیدهای صفراوی اولیه بوسیله باکتریها در روده سنتز می شوند.
اسیدهای صفراوی ترکیبات 24 کربنه هستند که دارای 2 یا 3 عامل هیدروکسیل و یک زنجیره جانبی که به گروه کربوکسیل ختم می شود.
این ترکیبات ترکیبات آمفی پاتیک (در یک سطح قطبی و در سطح دیگر غیر قطبی هستند)بوده و بهمین دلیل بعنوان عامل امولسین کننده تری آسیل گلیسرول و سایر چربها می باشند که به هضم آنها توسط آنزیم های پانکراسی کمک می کنند.
دفع کلسترول از بدن عمدتاً بصورت تبدیل آنها به املاح صفراوی صورت می گیرد.
تنظیم سنتز کلسترول اساساً از طریق تنظیم فعالیت HMG-CoAردوکتاز است. فسفریلاسیون باعث کاهش فعالیت آنزیم می شود و برعکس دفسفریلاسیون سبب افزایش فعالیت آنزیم می گردد.
تنطیم کوتاه مدت
گلوکاگون از طریق PKA و AMP از طریق AMPK با فسفریلاسیون HMG-CoAردوکتاز
آن را مهار می کنند.
انسولین با دفسفریلاسیون سبب فعال ساری این آنزیم می شود.
تنظیم بلند مدت
مصرف میزان بالای کربوهیدرات غذایی(به ویژه فروکتوز) سبب افزایش سنتز کلسترول می شود.
مصرف اسیدهای چرب غیر اشباع (PUFA) در مقابل اسیدهای چرب اشباع سبب کاهش سنتز کلسترول می شود.
گلوکوکورتیکوئیدها سبب کاهش سنتز و هورمونهای تیروئیدی سبب افزایش سنتز کلسترول می شوند.
کلسترول بیان ژن کد کننده HMG-CoAردوکتاز را مهار میکند.
مهار داروئی
استاتین ها نظیر پرواستاتین، لوواستاتین و سیمواستاتین که به عنوان داروی کاهنده کلسترول مصرف می شوند آنزیم HMG COA ردوکتاز را مهار می کنند.
فعالیت آنزیم HMG COA ردوکتاز در شب بیشتر از روز است پس برای تأثیر بیشتر دارو بهتر است آنها شب مصرف شوند.
تنظیم کوتاه مدت یا سریع
آنزیم کلیدی در این مسیر استیل کوا کربوکسیلاز است که سیترات و ایزوسیترات فعال کننده آلوستریک آنزیم و آسیل کوا مهار کننده آلوستریک آن می باشند. علاوه بر این آسیل کوا با مهار ناقل تری کربوکسیلات مانع انتقال سیترات به سیتوزول می شود.
گلوکاگون و اپی نفرین با افزایش cAMP و فعال سازی PKA و AMP با فعال سازی AMPK سبب فسفریلاسیون آنزیم و غیر فعال سازی آنزیم میشوند.
انسولین از طریق فعال سازی فسفاتاز (دفسفریلاسیون) و کاهش cAMPآنزیم را فعال می کند.
تنظیم بلند مدت از طریق تغییر بیان آنزیم ها
رژیم غذائی پرکربوهیدرات و تجویز انسولین سبب افزایش بیان ژنهای مربوط به آنزیم مالیک، گلوکز 6 فسفات دهیدروژناز، سیترات لیاز ، استیل کوا کربوکسیلاز و کمپلکس اسید چرب سنتاز در کبد می شود.
رژیم پرچربی، اسیدهای چرب غیر اشباع با چند پیوند دوگانه، گرسنگی و دیابت سبب سرکوب بیان ژنهای آنزیم های بالا می شود.
درباره این سایت